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老树发新枝——“伟哥”有望加速骨髓移植

  在人们的印象中,枸橼酸西地那非(俗称“伟哥”)是治疗男性勃起障碍的代名词,很少有人知道它是在心血管疾病药物研发过程中被偶然创造出来的。虽然没有成功应用于原来针对的病症,但西地那非在在其他适应症的开发领域收获颇丰,如高原反应、肺动脉高压等等。而发表在《干细胞报告》上的最新研究发现,西地那非可以有效促进造血干细胞从骨髓转移至血液,有望在骨髓移植中发挥重要作用。

  骨髓移植是什么?

  造血干细胞(HSCs)被视为拥有终身治疗能力的神奇细胞,在确认配型后,医生就可以将健康人体内的HSCs移植到患者体内,这些正常细胞能够取代患者体内异常HSCs来工作。因此,造血干细胞疗法在多种血液疾病和免疫系统疾病中都显示出非常好的效果。

  造血干细胞在人体内的走向

  造血干细胞通常位于骨髓中,因此造血干细胞疗法也被称作骨髓移植。目前常用的方法是药物注射法,通过一些药物刺激来促进骨髓中的HSCs进入血液,再通过抽血获得后续使用的HSCs。根据美国血液和骨髓移植协会提供的标准,捐赠者需要至少连续5天,每天注射一种叫作粒细胞集落刺激因子(G-SCF)的药物并定时采血,再通过血浆分离即可获得转移至血液中的造血干细胞。

  骨髓移植面临的困境

  药物注射法在不同人群中的适应性并不一样,造血干细胞提供者接受G-SCF注射后也有可能收集不到足够的HSCs。另外还有被称作AMD3100的CXCR4抑制剂,可以让HSCs更快地转移至血液中,但是其效率很低,只有当上述方法失败时才会考虑。

  所以目前造血干细胞疗法一般只用于那些患有恶性疾病,且其他治疗手段均失效的人群。关键原因在于造血干细胞获取难度实在太高——不仅因为只有少数人愿意捐献,而且提取效率也非常低,捐赠者需要多次或持续地捐献以满足治疗需求。这也意味着,许多寄希望于骨髓移植的患者可能得不到及时治疗。

  从“伟哥”中获得新方法

  为了解决这一问题,加利福利亚大学干细胞生物研究所的Camilla Forsberg一直在寻找快速且高效转移HSCs的方法。早在2011年,Forsberg和同事研究膜转运受体时就发现了一种ROBO4的受体可以提高骨髓造血干细胞穿透血管内皮的效率。

  受此启发,他们用药物改变了小鼠体内血管内皮的通透性,结果显示血液中HSCs的数目升至原有的2~3倍。这表明,改变血管的通透性可以使大量HSCs从骨髓转移至血液。但遗憾的是,在实验测试中使用的药物,并不适合使用在人体内。

  那已经上市的血管调节药物,能否能获得相同的效果呢?Forsberg发现西地那非是一种很符合实验需求的药。其主要成分是PDE5抑制剂,可以调节血管平滑肌细胞中的代谢通路,造成血管舒张。该抑制剂起效时间非常迅速,通常在口服后两个小时药效就能达到顶峰。

  不过,去年美国食品药品监督管理局给出的报告指出,光凭西地那非还不能显著提升血液中造血干细胞的数量。但Forsberg在自己实验室留下的一种小鼠模型中,却获得了相反的结果。这种小鼠唯一的不同就是体内缺乏ROBO4受体,因此血管的通透性比正常小鼠要高。

  也就是说,如果有合适的药物能够实现这一效果,西地那非或许就能发挥意想不到的作用。Forsberg想到了之前提到的备选药物AMD3100,这种药物的本质也是一种细胞膜表面受体抑制剂,可以帮助HSCs更容易从骨髓中转移出来。

  尽管在正常小鼠中,这两种药物单独使用时效果都不太理想,但当Forsberg将两种药组合使用时,却意外地获得了非常好的结果。经过实验发现,相比于现有的G-SCF刺激法,西地那非联合用药可以在2小时就获得G-SCF药物5天才能获得的造血干细胞数量。并且血液中造血干细胞数量急剧升高的现象是短暂的,经药物处理4小时左右,血液中HSCs数量就会回落至正常水平。

  “这种新方法可以让病人从骨髓移植中受益,”Forsberg表示,“尽管现在已经有些药物可以让造血干细胞转移,但它们并非对所有人都有效。”西地那非更优的促HSCs转移效果意味着,包括镰状细胞贫血病在内的许多疾病,都可以更容易从造血干细胞疗法中受益,并且患者的医疗费用也能下降不少,是一举两得的好事。

  “现在大家都在尝试开发新的药物来帮助骨髓移植,但我们发现已有的药物就可以做到这一点。”Forsberg提到,尽管目前他的实验是在小鼠中完成的,但因为西地那非和AMD3100都是FDA批准上市的药物,因此临床试验可以很快开展起来。

  国内骨髓移植技术也可“借船出海”

  西地那非可以说是老药新用的先驱,它虽然对原本目标疾病作用甚微,但在许多其他疾病的治疗中却能发挥奇效,比如肺部高血压、高原疾病、雷诺综合征等。如今,它又有望帮助许多癌症和血液病患者走出无HSCs可用的困境。

  白云山金戈作为国内枸橼酸西地那非第一品牌,也一直在关注与支持西地那非其他适应症的研究。他们近年来一直与钟南山院士团队合作,推动西地那非在肺动高压病的临床使用,开展系列公益活动,对符合用药条件的肺动脉高压患者进行药物援助等。希望国内科研团队能够“借船出海”,学习国外已有的研究成果,在西地那非提高骨髓移植效率方面有所突破,造福血液疾病和免疫系统疾病患者。