组分分析

本品主要成分及其化学名称为：1－[4－乙氧基－3－（6，7－二氢－1－甲基－7－氧代－3－丙基－1氢－吡唑并[4，3d]嘧啶－5－基）苯磺酰]－4－甲基哌嗪枸橼酸盐

【分子式】C22H30N6O4S·C6H8O7

【分子量】666.70

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色。

【适应症】西地那非适用于治疗勃起功能障碍。

【规格】25mg、50mg、100mg（按C22H30N6O4S计）

形态特征

      金戈产品的包装设计采用感性的风格，以金色为主打凸显硬汉品质，橘、绿、粉、蓝各色搭配区别不同规格，印有白云山缩写的“BYS”字样的“粉色药片”引发浪漫想象。金戈商标名、金色外包装及粉色药片搭配，既体现了中国男性的力量，又体现出对女性的关怀备至。白云山透露，金戈以50mg/粒的剂量单位，分为一粒装、两粒装、三粒装、四粒装、五粒装、十粒装、二十粒装等多种种不同包装规格，在不同的市场将采用不同的包装规格和色彩搭配。

    对大多数患者，推荐剂量为50毫克，在性活动前约1小时按需服用；但在性活动前0.5～4小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至100毫克（最大推荐剂量）或降低至25毫克。每日最多服用1次。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。

      由于已知的本品对一氧化氮/cGMP途径的作用（见【药理毒理】），西地那非可增强硝酸酯的降压作用。故服用任何剂型硝酸酯的患者，无论是规律服用或间断服用，均为禁忌症。

      患者服用西地那非后，何时可以安全地服用硝酸酯类药物（如需要）目前尚不清楚。尽管服药24 小时后的西地那非血药浓度远远低于峰浓度，但尚不了解此时是否可以安全地服用硝酸酯类药物。已知对本品中任何成份过敏的患者禁用。

注意事项

      “金戈”可长期服用，但是一周不要超过2~3次，此外，任何药物都有一定的副作用和禁忌，患者一定要根据自己的身体状况量力而行。

药物过量

      健康志愿者单次剂量至800mg，不良事件与低剂量时相似，但发生率和严重程度有所增加。

      当发生药物过量时，应根据需要采取常规支持疗法。因西地那非与血浆蛋白结合率高，且不从尿中清除，故肾脏透析不会增加清除率。

药理作用

      本品是治疗勃起功能障碍的口服药物。它是西地那非的枸橼酸盐，一种环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂。

作用机制

      阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶（PDE5）来增强一氧化氮（NO）的作用。当性刺激引起局部NO释放时，西地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP 水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。

西地那非对勃起反应的作用：

      对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的8个双盲、安慰剂交叉对照试验中，经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现：服用西地那非后，性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。大多数试验在服药后约60分钟评估西地那非的药效。经硬度计测量发现，勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显示，药效可持续至4小时，但反应较2小时时弱。

西地那非对血压的影响：

      健康男性志愿者单剂口服西地那非100毫克，导致卧位血压下降（平均最大降幅8.3/5.3mmHg）。服药后1-2小时血压下降最明显，服药后8小时则与安慰剂组无差别。25mg、50mg或100mg西地那非对血压的影响相似，故这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药物的患者这种作用更大（见【禁忌】）。
西地那非对心脏参数的影响：正常男性志愿者单剂口服本品至100毫克，未发生有临床意义的心电图改变。

西地那非对视觉的影响：

      单剂口服100毫克和200毫克药物后，经Farnsworth-Munsell-100色调检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常，其发生与剂量相关；峰效应时间接近血药浓度峰值时间。这一现象与该药物对PDE6的抑制作用一致。PDE6参与视网膜中的光传导。研究表明，服用2倍于最大推荐剂量的药物时，本品对视力、眼压和视乳头大小无影响。
西地那非对精子的影响：健康志愿者口服100mg西地那非后对精子死亡率和形态学均无影响。

毒理研究
遗传毒性：西地那非在以下检测中均为阴性：细菌和中国仓鼠卵巢细胞的体外致突变实验、体外人类淋巴细胞遗传毒实验和在体小鼠微核实验。
生殖毒性：雌性大鼠给药36天、雄性大鼠给药102天，高达60mg/kg体重/天的西地那非（该剂量所达到的AUC值为人类男性AUC的25倍以上），未见生殖毒性。在健康志愿者单剂口服西地那非100mg后，精子的活动力和形态未受影响。
在器官形成阶段大鼠和家兔接受高达200mg/kg体重/天的西地那非，未见致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。此剂量按mg/m2计算，分别相当于50kg受试者MRHD的20倍和40倍。在大鼠产前和产后的发育实验中，给药36天，安全剂量（NOAEL）为30mg/kg体重/天。非妊娠大鼠在这一剂量下的AUC约为人类AUC的20倍。对妊娠妇女没有进行充分和严格对照的西地那非试验。
致癌性：雄性和雌性大鼠西地那非给药24个月，用药剂量分别使体内的肺结核西地那非及其主要代谢产物的总药时曲线下体积(AUCs)达到男性服用人类最大推荐剂量（MRHD）100mg时这一指标的29倍和42倍时，未见致癌性。小鼠西地那非给药18-21个月，当剂量高达100mg/kg/体重/天（最大耐受剂量（MTD）），即按mg/m2计算约为MRHD的0.6倍时，未见致癌性。

不良反应

      上市前的经验：在全球范围的临床试验中，3700多名患者（年龄19～87 岁）服用了西地那非。其中550多名患者的治疗时间在一年以上。

      在安慰剂对照临床试验中，试验组因不良反应停药率（2.5％）较安慰剂组（2.3％）无显著差异。不良反应一般是短暂的、性质多为轻到中度。

      本品口服后吸收迅速，绝对生物利用度约为41％（25-63%）。其药代动力学参数在推荐剂量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主（细胞色素P450同功酶3A4途径），生成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似。细胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4 ）的强效抑制剂（如红霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及细胞色素P450（CYP450）的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时，可能会导致西地那非血浆水平升高（见【用法用量】）。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约为4小时。

吸收和分布

      本品吸收迅速。空腹状态下口服30至120分钟 （中位值60分钟）后达到血浆峰浓度（Cmax ）。在与高脂肪饮食同服时，吸收速率降低，达峰时间（Tmax）平均延迟60分钟，Cmax平均下降29％。西地那非的平均稳态分布容积（Vss）为105升，说明其在组织中有分布。西地那非及其主要循环代谢产物（N－去甲基化物）均有大约96％与血浆蛋白结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。据健康志愿者服药90分钟后精液检查的结果，可推知患者服药后精液中西地那非的量不足服药剂量的0.001％。

代谢和排泄

      西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素P4503A4（主要途径）和细胞色素P4502C9（次要途径）清除。主要循环代谢产物是西地那非的N－去甲基化物，后者将被进一步的代谢。N－去甲基代谢产物具有与西地那非相似的PDE选择性，在体外，它对PDE5的作用强度约为西地那非的50％。此代谢产物的血浆浓度约为西地那非的40％，故西地那非的药理作用大约有20％来自于其代谢产物。

      口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的80％），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的13％）。通过人群药代动力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似。

特殊人群的药代动力学：

      老年人：健康老年志愿者（≥65岁）的西地那非清除率降低，西地那非及其活性N-去甲基代谢产物的药时曲线下面积（AUC）分别比年轻健康志愿者（18～45岁）约高84％和107%。考虑到年龄差异对血浆蛋白结合的影响，游离的（未于血浆蛋白结合）西地那非及其活性N-去甲基代谢产物的AUC相应地分别增加45%和57%。

      肾功能不全：有轻度（肌酐清除率＝50～80ml/min）和中度（肌酐清除率＝30～49 ml/min）肾损害的志愿受试者，单剂口服西地那非50毫克的药代动力学没有改变。重度肾损害（肌酐清除率30 ml/min）的志愿受试者，西地那非的清除率降低，与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比，药时曲线下面积（AUC）和Cmax几乎加倍。
另外，与肾功能正常的受试者相比，西地那非N-去甲基代谢产物的AUC和Cmax在重度肾损害的受试者中显著提高，分别增加200%和79%。

    肝功能不全：肝硬变（Child－Pugh分级A级和B级）志愿受试者的西地那非清除率降低，与同年龄组无肝损害的志愿者相比，AUC和 Cmax分别增高84％和47％。重度肝功能损害患者（Child－Pugh分级C级）的西地那非药代动力学尚未进行研究。
因此，年龄65岁以上、肝功能损害、严重肾功能损害会导致血浆西地那非水平升高。这类患者的起始剂量以25毫克为宜（见【用法用量】）。